大家都知道,腫瘤消耗葡萄糖的速度很快。早在1922年,德國生理學(xué)家、諾貝爾獎獲得者Otto Warburg就提出,癌細(xì)胞快速擴(kuò)張時會大量消耗葡萄糖,但是與氧化磷酸化這正常的產(chǎn)能方式相比,癌細(xì)胞選擇的卻是更“低效”的糖酵解形式,導(dǎo)致大量的葡萄糖能源被浪費(fèi)。這一假說后來成為癌癥代謝領(lǐng)域的經(jīng)典理論。
然而,美國范德堡大學(xué)的研究人員最近帶來的一項(xiàng)報告卻顛fu了這個百年來被人們奉為圭臬的理論。他們發(fā)現(xiàn),癌細(xì)胞其實(shí)是背上了“敗家”的“黑鍋”,真正大量消耗葡萄糖的其實(shí)是腫瘤微環(huán)境中的非癌細(xì)胞,谷氨酰胺才是癌細(xì)胞攝入最高的營養(yǎng)來源。
這項(xiàng)報告以Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment為題發(fā)表在4月7日的《Nature》上。
氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)是21世紀(jì)最重要的影像學(xué)檢查PET/CT常用的顯像劑,能夠準(zhǔn)確反映體內(nèi)器官/組織的葡萄糖代謝水平。
在這項(xiàng)試驗(yàn)中,研究人員首先使用18F-FDG PET探測了結(jié)直腸癌、腎癌和乳腺癌等不同腫瘤小鼠模型中的葡萄糖攝取量,以量化腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞群對葡萄糖的攝入情況。結(jié)果令人驚訝,葡萄糖優(yōu)先被分配給了浸潤性免疫細(xì)胞,而非癌細(xì)胞。
葡萄糖優(yōu)先被免疫細(xì)胞而不是癌細(xì)胞消耗
微珠細(xì)胞分離分析顯示,與癌細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞相比,CD11B+髓樣細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的FDG攝取能力,細(xì)胞外通量分析顯示,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM,一種免疫細(xì)胞)以及單核樣髓原抑制細(xì)胞(M-MDSCs)消耗的葡萄糖量最多,并始終保持著強(qiáng)大的葡萄糖代謝活性。
骨髓細(xì)胞比癌細(xì)胞吸收更多的葡萄糖
哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mTORC1)信號通路是細(xì)胞內(nèi)最主要的能量感受器。在這項(xiàng)研究中,研究人員觀察到,骨髓細(xì)胞具有比癌細(xì)胞更高的磷酸化核糖體蛋白S6(pS6)水平,并且mTORC1通路的活性升高。這是否意味著,mTORC1可能在腫瘤微環(huán)境的葡萄糖攝取中發(fā)揮著作用呢?
為了解開謎題,研究人員連續(xù)4天對MC38腫瘤小鼠施用雷帕霉素,盡管處理后的小鼠在腫瘤大小、腫瘤微環(huán)境內(nèi)葡萄糖和谷氨酰胺濃度方面保持不變,但是pS6水平、T細(xì)胞浸潤、癌細(xì)胞和T細(xì)胞中的細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki67水平明顯降低,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞也顯著變小,說明mTORC1在腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)著葡萄糖代謝。
不僅如此,研究人員還發(fā)現(xiàn),谷氨酰胺和脂質(zhì)以癌細(xì)胞消耗為主,并且mTORC1驅(qū)動的谷氨酰胺攝取過程可能會抑制癌細(xì)胞中糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)和葡萄糖代謝。當(dāng)谷氨酰胺攝入受*,腫瘤浸潤細(xì)胞會增加對葡萄糖的消耗。
癌細(xì)胞攝取谷氨酰胺和脂質(zhì),抑制谷氨酰胺的攝取將促使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)而消耗葡萄糖
該報告的主要作者之一、醫(yī)學(xué)博士Matthew Z. Madden說:“多年來,醫(yī)學(xué)界一直認(rèn)為是癌細(xì)胞更能掠奪葡萄糖,從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞因缺乏能量而‘失職’。然而我們的研究顛fu了這一觀點(diǎn),不存在哪一類細(xì)胞攝入不足的情況,它們都在按程序攝取不同的營養(yǎng)素,谷氨酰胺和脂肪酸被分配給癌細(xì)胞,而葡萄糖則優(yōu)先提供給免疫細(xì)胞。”
總之,這項(xiàng)研究揭示了腫瘤微環(huán)境內(nèi)不同細(xì)胞群的營養(yǎng)攝取程序,這將有助于研究人員了解不同患者對癌癥治療的反應(yīng),并推動靶向特定類型細(xì)胞的新型癌癥療法的誕生。
參考資料:
1.Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment
2.Study revises understanding of cancer metabolism
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來源:生物探索
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