在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學的研究人員發(fā)現(xiàn)衰老的骨骼干細胞（skeletal stem cell, SSC）的變化可能是導致骨折愈合不良、骨質疏松癥、各種血液疾病的根本原因，以及以及全身細胞和系統(tǒng)的普遍炎癥和衰老---有時稱為“炎性衰老（inflamm-aging）"---的根本原因。不過，他們還發(fā)現(xiàn)他們如何使衰老的骨骼干細胞重新煥發(fā)活力，使它們重新變得年輕，從而有可能逆轉這些變化。相關研究結果于2021年8月11日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche"。論文通訊作者為斯坦福大學干細胞生物學與再生醫(yī)學研究所成員Charles Chan博士和Michael Longaker博士。論文第一作者為博士后研究員Thomas Ambrosi博士、前醫(yī)科學生Owen Marecic博士和前博士后研究員Adrian McArdle博士。

Chan博士說，“骨骼干細胞產生骨細胞、軟骨細胞和為造血干/祖細胞（haematopoietic stem and progenitor cell, HSPC）的發(fā)育提供了微環(huán)境或溫床的基質細胞譜系。因此，如果衰老的骨骼干細胞表現(xiàn)不佳，它們會導致我們在老年人身上發(fā)現(xiàn)的各種各樣的疾病。"

這些作者首先被衰老的骨骼干細胞如何導致老年人骨折愈合問題所吸引。骨骼愈合困難是導致老年人發(fā)病和死亡的主要原因之一。Chan和Longaker在之前的發(fā)現(xiàn)和表征了骨骼干細胞的研究工作基礎上，研究了骨骼干細胞的行為如何隨著年齡增長而改變。他們發(fā)現(xiàn)，與年輕小鼠相比，年老小鼠的骨骼干細胞的活性要低很多。Chan說，“當骨骼愈合時，它在骨折處形成骨痂（callus），其中通常充滿了骨骼干細胞。但是在年老小鼠中，愈合部位的骨骼干細胞要少得多。"他們發(fā)現(xiàn)，與年輕的骨骼干細胞相比，衰老的骨骼干細胞在實驗室培養(yǎng)皿中形成集落或骨骼的能力也較差。

正常情況下，骨骼是不斷變化的，舊的骨組織被吸收，新的骨被補充來代替它，從而修復隨著時間的推移出現(xiàn)的微小骨折。在年輕、健康的骨骼中，這一過程是平衡的。但在年老的骨骼中，這些作者發(fā)現(xiàn)，衰老的骨骼干細胞所表達的基因與骨形成減少和骨吸收（bone resorption）增加有關。這種骨形成和骨吸收之間的不平衡最終導致了骨質疏松癥。

這些作者在進一步調查中發(fā)現(xiàn)，骨折愈合的部分問題可能存在于骨骼干細胞與HSPC之間的聯(lián)系，其中HSPC產生血細胞和免疫細胞。骨骼干細胞不僅能產生骨細胞和軟骨細胞，還能產生為HSPC形成提供了微環(huán)境或溫床的基質細胞譜系。他們表明，衰老的骨骼干細胞會產生一種改變血細胞發(fā)育的微環(huán)境。Ambrosi說，“將HSPC暴露在衰老的骨骼干細胞中，使它們的發(fā)育發(fā)生偏差，從而產生更多的髓系細胞譜系（myeloid lineage），其中包括一種吸收骨骼的細胞類型。"在促炎性的衰老骨骼干細胞影響下，過度產生的髓系細胞也產生了更多的炎癥因子，這些炎癥因子對骨骼愈合的干擾更大。

Chan說，“這與我們在臨床上看到的情況相呼應，我們固定柱斷裂的骨頭，它就是不愈合。我們認為，衰老的骨骼干細胞不僅在產生更少的骨骼，而且它們影響HSPC的發(fā)育，使它們產生更多吸收骨骼的細胞，并產生導致纖維組織而不是骨骼生長的炎癥因子。"

通過改變HSPC的正常發(fā)育，衰老的骨骼干細胞也可能加速身體其他許多部位的衰老和疾病。炎癥被認為是不同組織衰老的重要驅動力，而且這兩者之間的緊密聯(lián)系導致了“炎性衰老"這一術語的產生。如果衰老的骨骼干細胞推動了更多炎癥細胞的產生，那么它們最終可能導致炎癥的增加和整個身體組織的衰老。

HSPC正常發(fā)育的改變也與各種疾病的產生有關，如動脈粥樣硬化，所以衰老的骨骼干細胞可能在許多其他疾病的產生中起作用。Chan說，“我們真地不知道衰老的骨骼干細胞的影響在哪里結束。它們最終可能成為衰老的主要驅動力。"

然而，這些作者確實找到了希望的理由。通過對衰老的骨骼干細胞進行單細胞遺傳分析，他們能夠觀察到隨著這些干細胞的衰老，哪些基因的表達減少，哪些基因的表達增加。如前所述，他們觀察到了許多炎癥因子的增加，但他們被一種稱為聚落刺激因子1（Colony-stimulating factor 1, Csf1）的特殊因子的增加所吸引。Csf1對骨骼愈合是必需的，但它必須以恰到好處的數(shù)量存在---不能太多，也不能太少。與年齡有關的Csf1數(shù)量的增加似乎干擾了這種愈合過程。他們還觀察到其他基因的表達減少，特別是一種強大的叫做骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2）的骨骼干細胞刺激信號分子的產生減少。

這些作者隨后用一種含有BMP和一種降低Csf1水平的抗體的凝膠對年老小鼠的骨折表面進行處理，試圖重置衰老的骨骼干細胞的行為。盡管他們發(fā)現(xiàn)Csf1的水平必須恰到好處，但骨折的愈合情況要好得多。

Longaker說，“我們可能能夠使年老小鼠的骨折愈合更像年輕小鼠的骨折愈合。這非常令人興奮。隨著我們的人口老化，老年人骨折的醫(yī)療負擔也在增加。如果我們能在當?shù)刂委熇夏耆说墓钦?，并讓修復變得更強勁，就像患者年輕時那樣，這將有巨大的好處。"比如，Longaker說，患者可以更快地行走并開始恢復，從而避免肺炎或腿部血栓等并發(fā)癥。

這些作者還指出，讓衰老的骨骼干細胞返老還童很可能會潛在地扭轉炎癥免疫細胞的傾斜性產生和老年人產生的血細胞類型的不平衡。Chan說，“我們希望，通過解決骨骼干細胞衰老時發(fā)生的變化，我們最終可能會減少整個身體與年齡有關的變化和疾病。"